SMA(脊髓性肌萎缩症)携带者产前筛查之路还有多长？
【2021-01-14】
一个家系
近日，阅微基因在研发过程中发现了一个SMA家系——患儿母亲再次怀孕，进行遗传咨询时确诊，后为其做家系筛查，发现其家族中至少7人为SMA携带者。
对于SMA你可能了解不多，但是由于SMA的高携带率，携带者可能就在你我的身边。
一个多世纪的研究
脊髓性肌萎缩症（spinal muscular atrophy，SMA）是一种常染色体隐性遗传的神经肌肉病，特征为脊髓前角运动神经元丢失，导致肌无力和肌萎缩。SMA的人群携带率约为1/50，一旦两位携带者婚育，每一胎都有1/4的概率生出SMA患儿。
关于SMA的报道最早始于19世纪90年代初，Werdnig和Hoffman首次报道了SMA疾病。一个世纪后，1991年依据运动水平和发病年龄SMA被正式分为3种类型，随后的修改增加了4型和0型。1995年Melki 团队的研究发现，95%的SMA病例是由5q13染色体上SMN1基因的纯合缺失引起，另5%由SMN1复合杂合缺失所致。日前我国出台了第一个“脊髓性肌萎缩症遗传学诊断专家共识”，引领和规范SMA的遗传学诊断和应用。
不同类型SMA的临床特点
SMA的不同临床表型，主要由于SMN2基因的修饰作用。SMN2与SMN1基因高度同源，SMN2由于外显子c.840C>T的碱基差异，只生成约10%的全长SMN蛋白。因此，SMN2拷贝数的多少影响了疾病的预后。
SMA研究进展时间线
一系列天价治疗药物
SMA分子靶标的确立，开启了基因检测确诊SMA的大门，同时也开始了SMA动物模型的建立和提高SMN蛋白水平的靶向治疗方法的开发。目前已有3款获得FDA批准的药物，仍有系列药物在临床实验中。
已获批上市的SMA治疗药物
一个关乎宝宝一生的首次选择
通过上面的描述，我们可以真切的感受到，SMA具有携带率高、疾病严重、致病机理明确、治疗费用昂贵的特点，所以通过SMA产前筛查及产前诊断，避免SMA患儿的出生才是最行之有效的办法。
筛查现状
■ 2006年台湾地区开始推广SMA普筛，如今基本进入全民普筛阶段。
■ 2008年ACMG（美国医学遗传学与基因组学会）建议：对SMA进行泛族裔筛查，即不分区域、种族、对所有育龄人群实施无差别SMN1携带者筛查。
■ 2017年 ACOG（美国妇产科医师协会）建议对所有计划妊娠或已经妊娠者进行SMA筛查。
■ 2018年FAC（美国联邦咨询委员会）建议对所有新生儿进行SMA筛查。
检测技术
由于SMN1 和 SMN2 基因高度同源，检测需要有良好的特异性，使 SMN1 检测信号不受 SMN2 影响。当前已有的对SMN1 拷贝数检测的方法主要有MLPA、qPCR和多重荧光pcr-毛细管电泳法。MLPA可以有效对SMN1拷贝数进行检测，但是操作复杂、成本高。基于qPCR的检测方法，采用相对定量，对携带者区分具有一定难度，对实际质量、检测条件控制等要求高。
阅微基因与中国人民解放军第六医学中心基于CE平台合作开发的SMA检测试剂（科研用），采用多重荧光PCR-毛细管电泳技术，通过扩增与目的基因高度同源的内参基因，依据目的基因与内参基因的峰高比准确定量SMN1/2的拷贝数，有效区分正常人、携带者以及患者。此外，该体系还包括中国人群及OMIM数据库中高频的致病性SNPs位点，以及“2+0”型相关点突变。
该试剂对一万多例新生儿筛查的真实世界研究，结果显示CE方法成功检出了98.3%的样本，中国人群携带率约为1.73%，与文献报道一致。另，检测试剂与多重连接探针扩增（MLPA）方法做过一致性验证，发现二者对SMN1/2的拷贝数检测结果具有100%一致性。
