子宫内膜癌的分子分型
【2021-09-02】
子宫内膜癌（EC）在我国居女性生殖系统恶性肿瘤的第二位，据2019年国家癌症中心统计，我国EC发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万。约70%的EC诊断时属于临床早期，预后好，但是晚期或更具侵袭性的患者可能无法通过辅助治疗治愈。
正确的亚型分类对于选择合适的辅助治疗方案至关重要。肿瘤形态学是目前EC分类的基础，但缺乏重复性，尤其在高级别子宫内膜样癌和浆液性癌中，很难正确分型，限制了形态学分类作为预测风险和制定治疗方案的指导作用，而子宫内膜癌的分子分型弥补了传统分型的不足。
子宫内膜癌经典分子分型模型
01 TCGA分型
2013年癌症基因组图谱（TCGA）利用微阵列和测序技术对373例子宫内膜癌进行了基因组、转录组和蛋白质组学特征分析，在完全可评估的232例中，将EC划分为4类不同预后的亚型——POLE超突变组（7%）、微卫星不稳定高突变组（28%）、低拷贝数变异（CNL）组（39%）和高拷贝数变异（CNH）组（26%）。
其中，如下图所示，POLE超突变型具有高的突变频率（232 × 10−6 / Mb），且与高肿瘤级别（G3）相关，预后最佳[1]。但TCGA复杂的分型方法以及昂贵的检测成本并不适合临床开展应用。
子宫内膜癌突变图谱
02 PromisE分型
2015年，Talhouk等研究团队[2]基于TCGA数据及152例EC的队列研究，利用NGS技术检测POLE Exon 9~14，IHC检测MMR和TP53替代MSI检测和拷贝数分析，重现了TCGA的生存曲线。不同的是该分型方法先进行MMR检测，以便尽可能早的去识别Lynch综合征。其临床指导意义在2017年Aline Talhouk PhD等研究团队基于319例的临床EC样本中亦得到了验证[3]。
ProMisE 对EC队列（n = 319）进行Kaplan-Meier生存分析
03 TransPORTEC分型
2015年Ellen Stelloo研究团队[4]基于116例高风险EC的TransPORTEC分型研究中， 采用Sanger测序检测POLE Exon 9&13 ，IHC检测TP53，以及PCR-CE方法检测MSI，将EC分为POLE突变、MSI-H 和TP53突变以及NSMP（无突变）型4个不同预后的组别。其中POLE突变型与MSI-H型预后最佳。
子宫内膜癌高风险患者无复发和无远处转移的生存率
约3-6%的EC具有一种以上的分子分型特征，Alicia León-Castillo的研究团队[5]发现，POLEmut-dMMR患者的基因组结构及预后与POLEmut-MSS肿瘤相似。在TransPORTEC的分型中[6]，分型顺序与TCGA一致(研究中1.7%的POLEmut-TP53abn型，2.2%的POLEmut-dMMR型，0.7%的POLEmut-dMMR-TP53abn型，属于POLE超突变型。2.7%的dMMR-TP53abn型属于dMMR型)。
Transprotec的分型顺序
EC分子分型的临床意义
01 作为形态学分型的补充
分子分型与形态学分型存在较大的差异，研究显示病理医生分类为高级别子宫内膜样的肿瘤中，有大约25%的肿瘤具有类似于子宫浆液性癌的分子表型，包括频繁的TP53突变和广泛的体细胞拷贝数改变(SCNA)。
TCGA中4个分子亚型在G1、G2、G3子宫内膜样EC和浆液性EC中的分布[7]
2020v1版子宫肿瘤NCCN指南[8]首次将EC分子分型纳入指南当中，分型顺序与TCGA及TransPROTEC 分型一致。指南建议POLE、MSI/MMR、TP53检测可以作为EC组织形态学分型的补充。
02 预后预测
目前EC三种主流的分型方法中，无论TCGA及更适合常规临床的TransPORTEC和ProMisE分类系统，均已证实不同分子亚群的预后意义[7]。基于PORTEC-3的临床试验中，研究结果表明，POLE突变组的5年无复发生存率最高，达到98％。
子宫内膜癌患者分子亚群的分布
03 治疗方案指导
在Alicia Leon-Castillo等研究团队[6]对423例PORTEC-3研究中的高风险EC的分子分型中，无论组织学类型如何，TP53突变型肿瘤辅助放化疗（CTRT）能显着改善无复发生存期（RFS）。POLE 突变型EC患者无论是否化疗都具有极好的 RFS。
POLE突变型EC患者RFS和OS Kaplan-Meier生存曲线
2020 ESGO/ESTEO/ESP子宫内膜癌患者管理指南推荐所有的EC患者都进行分子分型检测，尤其是高级别肿瘤。建议对于I-II期EC，对于POLE突变型，应考虑省略辅助治疗（证据等级：III；推荐等级 A）[9]。
另外，前瞻性研究PORTEC-4a[10]入组500例中高风险的子宫内膜样癌患者，术后采用基于分子风险谱的观察、阴道近距离放疗或盆腔外照射放疗与标准辅助阴道近距离放疗比较（该研究尚未得出结论）。
04 免疫治疗疗效预测
由于POLE突变型肿瘤具有突变负荷较高的特征，使新抗原的数量显著增多，增加了肿瘤细胞的免疫原性，利于诱发机体抗肿瘤免疫反应，因此更容易从PD-1/PD-L1抑制剂中治疗获益。目前已有多项以POLE作为分子标记的免疫治疗方案已在临床实验当中。
阅微基因紧跟行业发展，为临床解决实际问题，自主开发了POLE基因突变检测试剂，可全面检测POLE基因核酸外切酶功能区域上的变异，搭配自主研发的微卫星不稳定状态检测试剂盒及基因分析仪数据分析软件，为子宫内膜癌患者的精准分型提供一站式整体解决方案。
参考文献
[1] Levine, D., et al. (2013). Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma. Nature. DOI:10.1038/nature12113
[2] Talhouk, A., et al. (2015). A clinically applicable molecular-based classification for endometrial cancers. Br J Cancer. DOI:10.1038/bjc.2015.190
[3] Talhouk, et al. (2017). Confirmation of promise: a simple, genomics‐based clinical classifier for endometrial cancer. Cancer. DOI:10.1002/cncr.30496
[4]Stelloo, E., et al.（2015）. Refining prognosis and identifying targetable pathways for high-risk endometrial cancer; a TransPORTEC initiative. Mod Pathol.DOI: 10.1038/modpathol.2015.43
[5]León-Castillo A, et al. (2020).Interpretation of somatic POLE mutations in endometrial carcinoma. J Pathol. DOI: 10.1002/path.5372
[6] León-Castillo A,et al.(2020). TransPORTEC consortium. Molecular Classification of the PORTEC-3 Trial for High-Risk Endometrial Cancer: Impact on Prognosis and Benefit From Adjuvant Therapy. J Clin Oncol. DOI:10.1200/JCO.20.00549
[7] Urick ME, Bell DW. (2019).Clinical actionability of molecular targets in endometrial cancer. Nat Rev Cancer. DOI:10.1038/s41568-019-0177-x
[8] NCCN Guidelines Version 1.2020 Endometrial Carcinoma
[9] Concin N,et al. (2021). ESGO/ESTRO/ESP guidelines for the management of patients with endometrial carcinoma. Int J Gynecol Cancer. DOI:10.1136/ijgc-2020-002230
[10] Anne Sophie V M van den Heerik, et al. (2020). Portec-4a: international randomized trial of molecular profile-based adjuvant treatment for women with high-intermediate risk endometrial cancer. International Journal of Gynecological Cancer. DOI:10.1136/ijgc-2020-001929
