文献速递 | 免疫治疗为MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者带来新的生命契机
【2022-01-14】
子宫内膜癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率逐年上升。据2019年国家癌症中心统计，我国子宫内膜癌发病率为10.28/10万，死亡率为1.9/10万。约70％的子宫内膜癌诊断时肿瘤局限于子宫体，属临床早期，预后较好[2]。而晚期或复发性子宫内膜癌患者，5年生存率仅为17%，一线治疗通常包括以铂为基础的化疗方案，如卡铂+紫杉醇。然而，一线治疗失败之后的治疗选择十分有限，急需探索新的治疗策略和模式。
随着子宫内膜癌发病分子机制的深入研究[4]，已有大量分子分型研究数据用以指导子宫内膜癌辅助治疗的选择。泛癌种研究显示，子宫内膜癌MSI-H发生比例最高[5]，30%的初治子宫内膜癌、13%~30%的复发性子宫内膜癌为MSI-H/dMMR。MSI-H/dMMR作为与免疫检查点抑制剂疗效相关的标志物[6]，提示该类患者是PD-1/PD-L1抑制剂的获益人群。
FDA分别于2017年和2021年批准免疫药物Pembrolizumab（帕博利珠单抗）和Dostarlimab治疗MSI-H/dMMR 实体瘤[7]。2020年，临床试验KEYNOTE-158报道了49例晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者使用PD-1抑制剂帕博利珠单抗的疗效，总有效率为57.1%，其中16%（8例）完全缓解，41%（20例）部分缓解，中位无进展生存期为25.7个月[8]。Dostarlimab单药治疗dMMR子宫内膜癌，ORR达44.8%，具备较好的安全耐受性[9]。此外，帕博利珠单抗联合仑伐替尼获FDA批准治疗既往接受系统治疗后病情进展、不适合根治性手术或放射治疗的非MSI-H或dMMR晚期子宫内膜癌患者，目前，多项国内外指南一致推荐帕博利珠单抗联合仑伐替尼用于子宫内膜癌的二线免疫治疗[3]。
近日，临床试验KEYNOTE-158再次更新数据，报道了在经治晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者使用帕博利珠单抗治疗的疗效和安全性，发表在Journal of Clinical Oncology杂志[1]。
Keynote-158（NCT02628067）是一项多中心、多队列、非随机的开放性实验，评估了帕博利珠单抗在多种实体瘤（小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌等）中的疗效，在既往接受过治疗的晚期微卫星高度不稳定或错配修复缺陷（MSI-H/dMMR）肿瘤（包括子宫内膜癌）患者中显示出持久的抗肿瘤活性。
研究方法
在队列D（子宫内膜癌，无论MSI-H/dMMR状态）和队列K（任何MSI-H/dMMR 实体瘤，结直肠癌除外）中，经治晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者接受帕博利珠单抗200 mg/次，每3周一次，共35个周期。其主要研究终点是根据RECIST v1.1的独立中央审查（ICR）评估的客观缓解率（ORR），次要终点包括反应持续时间、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。
研究结果
截至2020年10月5日，90名（D组11例，K组79例）接受治疗的患者中有18名（20%）完成了35个周期的帕博利珠单抗治疗，52名（58%）已停止治疗。
1 疗效评估
在79例可评估疗效患者（接受≥1剂帕博利珠单抗且随访≥26周的患者）中，从第一剂到数据截止的中位时间为42.6个月（range，6.4~56.1）。客观缓解率为48%（95% CI，37~60），包括11例（14%）完全缓解（CR）和27例（34%）部分缓解（PR），14例（18%）病情稳定（SD），疾病控制率（DCR）为66%。中位缓解持续时间未达到（2.9~49.71个月）。应答持续时间≥1年有88%，≥2年有73%，≥3年有68%。
2 无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）
中位无进展生存期为13.1（95% CI，4.3~34.4）个月，Kaplan-Meier估计PFS率在1年为51%，2年为41%，3年和4年均为37%。中位总生存期未达到（95% CI，27.2个月至未达到）。Kaplan-Meier估计OS率在1年为69%，2年为64%，3年和4年均为60%。
3 治疗相关不良事件（TRAE）
在所有接受治疗的患者中，76%出现≥1次治疗相关不良事件（3-4级，12%)，没有发生与治疗相关的致命事件。28%的患者发生免疫介导的不良事件或输液反应（3-4级，7%；无致命事件）。
结论
帕博利珠单抗在既往接受过治疗的晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者中表现出强大而持久的抗肿瘤活性，并且毒性可控。
对于晚期、复发及特殊病理类型的子宫内膜癌患者，目前尚缺乏有效的治疗手段。大约13%~30%的复发性子宫内膜癌患者是MSI-H/dMMR型，帕博利珠单抗治疗经治晚期MSI-H/dMMR子宫内膜癌患者显示出持久且具有临床意义的获益，为晚期或复发性子宫内膜癌患者提供了新的生命契机。
参考文献
[1] O'Malley DM, Bariani GM, Cassier PA, et al. Pembrolizumab in Patients With Microsatellite Instability-High Advanced Endometrial Cancer: Results From the KEYNOTE-158 Study [published online ahead of print, 2022 Jan 6]. J Clin Oncol. 2022;JCO2101874.
[2] 中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会. 子宫内膜癌诊断与治疗指南(2021年版). 中国癌症杂志 2021年31卷6期, 501-512页, ISTIC PKU CSCD CA, 2021.
[3] National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology Uterine neoplasms version 1.2021 [EB/OL][2021-04-10].
[4] Cancer Genome Atlas Research Network, Kandoth C, Schultz N, et al. Integrated genomic characterization of endometrial carcinoma [published correction appears in Nature. 2013 Aug 8;500(7461):242]. Nature. 2013;497(7447):67-73.
[5] Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;2017:PO.17.00073.
[6] Kloor M, von Knebel Doeberitz M. The Immune Biology of Microsatellite-Unstable Cancer. Trends Cancer. 2016;2(3):121-133.
[7] Lemery S, Keegan P, Pazdur R. First FDA Approval Agnostic of Cancer Site - When a Biomarker Defines the Indication. N Engl J Med. 2017;377(15):1409-1412.
[8] Marabelle A, Le DT, Ascierto PA, et al. Efficacy of Pembrolizumab in Patients With Noncolorectal High Microsatellite Instability/Mismatch Repair-Deficient Cancer: Results From the Phase II KEYNOTE-158 Study. J Clin Oncol. 2020;38(1):1-10.
[9] 2021 ASCO Poster Session 2564.
