科普丨脆性X综合征治疗药物离我们还远吗？
【2022-07-14】
说起唐氏综合征，大家都不陌生，它是引起智力障碍最主要的遗传因素，是常规产检的必检项目。而脆性X综合征（Fragile X syndrome，FXS），虽然大家平时不常听到，但它是引起遗传性智力障碍的第二大综合征，发病率仅次于唐氏综合征。在男性中的发病率为1/3,600，在女性中的发病率为1/4,000-6,000。
FXS这个疾病，顾名思义，就是与X染色体相关的疾病。X染色体的基因发生了突变，导致多系统、多器官出现了问题，所以表现出多种症状的临床表型。
临床症状
患者主要的临床症状是智力障碍（IQ<50），常伴有行为障碍，比如多动、自闭、癫痫、注意力不集中等，而且语言和运动能力也受到影响。此外，受影响的男性可能有特殊的面容特征（如长脸、大耳、前额下颌突出、面中部凹陷、唇厚）和其他临床问题，包括肌张力低下、胃食管反流、斜视、睡眠障碍等。
分子诊断
■ 99%以上的FXS是由于FMR1基因(CGG)n重复序列全突变所致
■ FXS的诊断方法主要用于鉴别FMR1基因(CGG)n的重复数和CpG岛甲基化状态
治疗
目前，FXS没有特别的药物治疗，只能进行针对性的对症治疗。智力障碍的孩子要进行早期康复，及早干预，长大以后需进行特殊教育。多动、注意缺陷、焦虑等行为问题，可以用精神类药物进行治疗。有些患儿会合并有癫痫，也需要积极进行药物治疗。
针对FXS患者使用过的药物有二甲双胍、舍曲林、大麻二酚（CBD）、哌醋甲酯、苯丙胺、拉莫三嗪、利培酮、双丙戊酸钠、阿托西汀、齐拉西酮、喹硫平、氟伏沙明和米诺环素等。
现在国内外（在ClinicalTrials.gov注册）针对FXS的治疗也已经有部分药物进入临床试验阶段，还有一些药物已经进入III期临床试验或上市后Ⅳ期临床试验，下面对药物研究进展的情况进行介绍。
已进入Ⅳ期临床试验的药物
1. 二甲双胍
二甲双胍是一种治疗2型糖尿病的常用药物，在多个基于动物研究FXS模型中，二甲双胍可能有助于使中枢神经系统FXS中的信号通路正常化，其中包括mTOR和PI3K的活动，以及cAMP水平校正。基于此，二甲双胍已成为FXS靶向治疗的候选药物。该药物在FXS临床治疗研究中，对FXS患者具有良好的耐受性，不仅可以降低体重增加和减少食欲，还可以提高在语言和行为方面的能力。
2. 哌甲酯、氟西汀和利培酮
哌甲酯属于中枢兴奋药，其药理作用是通过抑制突触间运转蛋白的活性，进而抑制多巴胺和去甲肾上腺素自神经末梢突触间隙的再摄取，降低单胺氧化酶活性，使突触间隙中的递质浓度增高，从而使所支配的神经组织兴奋性增高。
氟西汀属于临床广泛应用的选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI），可选择性地抑制5-HT转运体，阻断突触前膜对5-HT的再摄取，延长和增加5-HT的作用，从而产生抗抑郁作用。
利培酮是新一代抗精神病药，与5-HT的5-HT2受体和多巴胺的D2受体有很高的亲和力，可以改善精神分裂症的阳性和情感症状。
以上这三种药物结合使用，可以有效改善FXS的行为精神症状。
已进入III期临床试验的治疗药物
1. BPN14770
Tetra Therapeutics公司研究的BPN14770目前进入了III期临床试验阶段，已获得美国食品药品管理局（FDA）授予的孤儿药资格。BPN14770是一种选择性抑制磷酸二酯酶4D（PDE4D）来提高脑内关键信号分子cAMP水平的新型治疗分子。在临床前研究模型中，BPN14770能够促进神经元间连接成熟，而FXS患者神经元间连接受损，因此在单中心、随机、安慰剂对照、双向交叉临床试验阶段研究中，FXS患者表现出良好的安全性和认知行为。
2. Zygel
Zynerba Pharmaceuticals公司的实验性药物Zygel（ZYN002 CBD凝胶）是第一个也是截至目前唯一一个作为药物生产的CBD，它是一种非产生快感的大麻素，受专利保护的渗透增强凝胶，可通过皮肤和循环系统经皮给药。在2020年公布的II/III期临床研究结果中，Zygel与安慰剂相比，未能达到主要终点（异常行为检查表ABC-CFXS）以及三个关键的次要终点（易怒性子量表得分、社交无反应/嗜睡子量表评分、临床总体印象改善），但在FMR1基因完全甲基化患者中达到主要终点（社交回避子量表）这个亚组人数占到了整个临床研究患者数量的80%。基于亚组分析的结果，Zygel已于2021年9月启动III期临床研究。
如果医生或者患者家属对进入临床试验的治疗药物项目感兴趣，可以登录ClinicalTrials.gov查看更多临床试验信息。
