朱海燕博士,小编Dr.Cao的校友，也是多年的朋友，目前在海军总医院妇产科产前诊断中心工作。小编很多神经系统遗传疾病家庭(比如:家族性淀粉样周围神经病（FAP）,亨廷顿舞蹈病（HD），脊髓小脑性共济失调（SCA）等)的产前诊断就是在朱博士的帮助下完成的。“聊聊神经遗传吧”特地邀请朱博士来谈一谈单基因遗传病患者或家庭的优生优育。

伴随经济文化生活水平的提高，每一个家庭对后代的优生优育也越来越重视，希望生育健康聪明的宝宝。而遗传学的飞速发展，尤其是分子遗传学检测技术手段的迅猛发展，正使得遗传病患者或家庭的优生优育具备了可靠的技术保障。

我们常说的优生优育，对于没有特殊疾病家族史的普通孕妇群体，孕前常规进行甲状腺功能、感染（TORCH）等指标的筛查，适量补充叶酸或复合维生素。妊娠后，根据孕期的进展，进行常规的筛查（超声和唐氏筛查），对筛选出的高风险孕妇进行进一步的诊断。那么，遗传病患者或家庭的优生优育相对比较特殊，这是我们要讨论的重点。

我们先科普一下遗传疾病的相关知识。

首先，要了解一下什么是遗传病？

有些家长或夫妻到咨询门诊，心情都比较郁闷，经常会问，我们家里人都健康，怎么会有遗传病。我会打比方告诉他们，就像心脏出了问题是心脏病，肝脏有问题是肝病，如果是遗传物质出现异常而导致的疾病（导致异常的临床表现），就是遗传病了。

遗传病的种类比较多，简单的说分为染色体病和基因病，前者包括染色体的数目和结构异常，后者又包括单基因病、多基因病、线粒体基因病。染色体病中最常见、也是大家比较熟悉的是21-三体，唐氏综合征。我们今天主要谈谈有关单基因病的问题。

其次，还要说说什么是基因？基因是遗传的物质基础，是具有遗传学效应的DNA片段，是控制生物性状的基本遗传单位。

基因通过复制把遗传信息传递给下一代，使后代出现与亲代相似的性状。人类大约有三万个基因，储存着生命孕育、生长、凋亡过程的全部信息，通过复制、表达、修复，完成生命繁衍、细胞分裂和蛋白质合成等重要生理过程。可以说生物体的生、长、病、老、死等一切生命现象都与基因有关，也是决定人体健康的内在因素。基因位于染色体上，位于同源染色体（分别来自父母的一对染色体，共23对）上相同位置的一对基因叫做等位基因。

那么单基因病，就是指一对等位基因中的一个或两个同时发生突变，就会导致疾病。

再次，要知道有哪些遗传方式？

由于染色体有常染色体和性染色体之分，基因也有显性基因与隐性基因之别，因此位于不同染色体上的致病基因，其遗传方式是不同的。按照遗传方式，单基因病中又可分为以下几类：

① 常染色体显性（AD）遗传病，发病与性别无关，即男女都可以患病，如果亲代患病，后代发病概率为50%。常见的如软骨发育不全、成骨不全、马凡氏综合征、亨廷顿舞蹈症、常染色体显性遗传性脊髓小脑共济失调、神经纤维瘤等。但很多生育这类患儿的家长自身健康，则多是由于基因新发突变导致的。

②常染色体隐性遗传病（AR），发病与性别无关，男女均可患病，通常生育患儿的夫妻均健康，但均为致病基因突变的携带者，再次生育的发病风险为25%；如果亲代之一患病，另一方正常，后代不会发病，但都会遗传致病基因，成为致病突变的携带者。常见的如白化病、地中海贫血、苯丙酮尿症、某些神经性耳聋等；

③X连锁显性（XD）遗传病，虽然致病基因在X染色体上，仍然是男女均可能发病，但男性症状会更重，甚至不能存活，如Rett综合征、抗维生素D缺乏病等；

④X连锁隐性（XR）遗传病，通常是男性患病，女性可能是携带者，但通常不会患病。如色盲、假性肥大型进行性肌营养不良(DMD)、X-连锁隐性遗传鱼鳞病、X-连锁隐性遗传脊柱骨骺发育不良、血友病等；

⑤Y-连锁遗传病，比较少见，如耳廓长毛症等。

最后，要清楚哪些家庭具有遗传病发生风险？ 具有遗传病发生风险的家庭大致分为以下几类：

① 有些是健康的夫妻，生育了具有某种遗传疾病的患儿；

② 夫妻之一为某遗传病患者，可以是已经出现症状，或目前健康，症状尚未表现出来；

③ 夫妻均健康，家族中有其他成员（父母、兄弟姐妹、表亲、堂亲等待）具有某种遗传病，自己可能为致病基因的携带者。这些家庭或成员在生育下一代时，可能存在发病的风险，为了避免这种风险，这些家庭或成员需要进行科学的遗传咨询，通过准确的遗传学检测，评估和了解下一代的发病风险，减少出生缺陷的发生，避免家庭的不幸。

基本概念简单介绍完了，接下来，我们进入正题，来谈谈单基因遗传病家庭的优生优育问题。这个过程是遗传咨询、基因诊断、再咨询商谈的教育和学习的过程。

第一，临床诊断和遗传咨询

要明确患者（或患儿）的临床诊断，确诊所患疾病类型，简单地说就是弄清楚具体得了哪一种基因病，并明确遗传方式。因为很多遗传病，同样的临床表现，却是由不同的基因突变引起的。例如，肌营养不良、肌萎缩等是一大类疾病，临床比较常见的是X连锁的隐性遗传的DMD，还有一些是常染色体显性遗传的，也可以是常染色体隐性遗传的。这个工作需要交给专业的专科医生或遗传科医生来进行。

第二，基因诊断

明确疾病诊断后，由专业遗传病（分子遗传学）检测科室或机构，对相应的致病基因进行突变分析，找到患者或患儿致病突变。

对于常染色体隐性遗传病，如果检测到患儿的可疑致病突变，需要进一步检测父母是否携带该致病突变，进行家系验证，更有助于明确检测到突变的致病性。有些家长经常会问，我没有问题，不需要检查；甚至有些夫妻第一次来咨询的时候已经怀孕了，说我生过一个怀疑某种疾病的孩子（没有基因诊断），我只要检查肚子里的孩子是否会患病。

这样的想法是不科学的，要配合医生进行基因诊断，才有可能把将来的风险降到最低。当然实际咨询过程中，会遇到很多种情况，有些夫妻来咨询时患儿已经夭折，也没有留下任何可以检测的标本，这无疑增加了确定致病突变的难度。只有明确了基因的致病突变，才能以其为依据，为下一胎进行产前诊断。

对于常染色体显性遗传病，如果是生育了患儿，如软骨发育不全，多数情况下，父母表型正常，孩子的突变是在精子或卵子形成过程中，基因发生了突变而导致的；如果夫妻之一是这类患者，那么生育患儿的风险为50%。还有一大类常染色体显性遗传病，儿童或青少年期并不表现出异常，成年后，20岁、30岁甚至是40岁才发病，询问家族史，往往可以了解到，双亲中可能有一人就是在某个年龄发病了，比较常见的有亨廷顿舞蹈症、遗传性脊髓小脑共济失调等。患者的后代，存在50%发病风险，建议患者的后代（未发病）在准备生育前，进行基因诊断，了解自己是否遗传了亲代的致病突变，一方面尽早采取预防措施，延缓疾病的发生（虽然比较困难），做好思想准备，另一方面为生育下一代进行产前诊断做好准备。

第三，产前诊断

明确了家族中患者的致病突变，在妊娠后，可以在妊娠早期或中期采集绒毛或羊水细胞，进行相应致病基因的检测（为了保证检测的结果，羊水穿刺的时间最好在18到24周进行，总费用一般在4000元左右）。如果胎儿遗传了相同的致病基因，医生需要对夫妻说明其出生后发病的可能性，对于严重致畸、致残、致愚的疾病，家长可能会选择终止妊娠。如果没有遗传致病基因，则可以继续妊娠。

针对某种疾病进行的产前基因诊断，并不能排除胎儿后续是否会出现其他畸形，其他无关的基因是否会发生突变，而导致其他疾病，不能保证这个孩子将来一定是健康的，只能判断是否会发生与已有的患者相同的疾病。

第四，胚胎植入前遗传学诊断（PGD）

有些家庭很幸运，进行了一次产前诊断，就获得了健康的后代，而有些家庭则没有那么幸运，经历了1次、2次、甚至3次的异常的产前诊断，反复的终止妊娠造成了身心的伤害和恐惧。PGD技术是在常规IVF-ET（体外受精加胚胎移植）的技术基础上进行的，精子与卵子在体外受精，发育到囊胚期，取3-5个细胞出来（以前的习惯培养到第3天，即8细胞卵裂期，取1个细胞出来，目前多是培养到第5天囊胚期，取3-5个细胞，占所有细胞的比例更小，更安全，获取的检材更多，利于检测成功），进行基因扩增并检测，经过检测，如果不含有相应的致病突变，这个囊胚在合适的时机，解冻后即可进行宫内移植，如果含有致病突变，则放弃移植。当然检测进行的过程中，这个囊胚是需要冷冻起来的。

这个技术的优点是可以避免终止妊娠带来的痛苦，目前在染色体异常携带者家庭应用的较多且更成熟，PGD对于单基因病的应用，相对较少。由于可用于检测的胚胎细胞数量有限，需要对其先进行全基因组扩增，然后进行目的基因的突变检测、基因分型，这个过程需要“高保真”，实验的整个流程都需要严格的质量控制，防止假阳性或假阴性结果的出现。

为了避免假阴性检测结果胚胎的植入，或验证PGD是否正确，在获得妊娠后，孕中期都需要采集羊水进行产前诊断。PGD的费用相对于常规的产前诊断而言，费用相对高出很多，而且并不能保证进行一次检测，就能够遇到“正常的”胚胎，即便是有可移植的胚胎，也很难保证100%成功妊娠，还取决于很多因素。（PGD的费用比较昂贵，基础费用3-4万，每1个胚胎的核型+基因检测差不多1万元，通常做起来是6-10个胚胎，而且不一定成功）。

实施PGD之前，家庭需要进行科学咨询、评估。

谈了这么多，除了想告诉这些家庭基因病的诊断流程和优生优育，还想说说遗传病的治疗。目前，有少数的遗传病是可以获得有效治疗的，大多数只能进行临床效果有限的对症治疗，基因治疗目前还没有获得突破性进展，距离在临床实际应用还有相当距离。有些家长很不幸生了有遗传病的孩子，为了给孩子治病，走过很多城市的很多医院，都没有找到有效的治疗方法，甚至都没有获得明确的诊断。由于惧怕再生育患儿而不敢尝试怀孕，直到孩子很大了，或病情非常严重甚至夭折，看不到任何好转的希望，才来咨询优生的问题，其实已经错过了相对好的生育年龄。

想告诉这些家庭，应该尽快明确患儿的疾病，充分了解风险后，建议考虑早一些生育，健康宝宝的到来，才会给家庭带来希望和幸福。

最后，衷心希望每一个家庭都健康、幸福！


编者按
其实，有心去准备这个帖子已经很久了，因工作繁忙所以拖了一段时间，当朱博士把初稿给我的时候，我还是决定第一时间把帖子发出来，希望尽可能地能帮到更多的家庭。
有一些遗传疾病是有药物治疗的，而且效果很好，比如多巴反应性肌张力障碍，核黄素反应性脂质沉积症，肝豆状核变性，发作性运动诱发性运动障碍等等，临床医生如果能第一时间明确诊断，给予相应的治疗，确实可以帮助患者去除疾病痛苦，走出绝望。这时候医生往往很有成就感。而更多的时候，医生面对的是那些有严重遗传疾病的患者和家族，那是的心情是压抑的，因为目前尚无太多的有效治疗手段，能做的就是帮助这些家庭中育龄期的成员拥有一个健康的宝宝。对于许多遗传疾病的家庭或者家族来说：“一个健康孩子的诞生，可以为整个家族带来了信心、希望和未来”。
就在上周二的专家门诊，小编Dr.Cao接诊了一位脊髓小脑性共济失调（SCA）的男性患者，上海人，今年刚好60岁，起病已经6，7年了，父亲和哥哥都有症状，均已去世。他和哥哥分别有一个女儿。女儿们也都已经结婚生子了，两个小孩今年分别是2岁和3岁。画完家系图时，习惯性地问了几个问题：得病后看过医生没有？ 有没有做过基因检测？女儿们有没有做过产前诊断？ 患者的回答是让我感到心痛，无奈，但却不陌生。他说，起病后，也就是6年前，曾经在上海某医院的神经内科看过，医生说你这种病遗传的，没有好方法治疗，回去吧，以后不要到处看了。之后，这些年他也就没有再出来看过病，他不知道什么叫基因检测，也不知道什么是产前诊断，这次出来看病是因为症状加重了，看看有没有什么新的药物可以控制。其实，小编每年都会遇到好多个这样的例子，医生没有履行告知的义务。我想，最主要的根源还在于许多医生对遗传疾病的认识是远远不够的。这个病又治不好，检测出来又有什么意义？ 经常会听到许多临床医生会讲这句话，而且会加上一句，我的临床诊断没问题的，一看就知道这是什么病。其实，遇到这样的患者，医生一个轻率的打发，就可能造成无法挽回的后果，让整个家庭雪上加霜。如果您不擅长，请积极地推荐患者去找专业对口的医生就诊。 
当前，精准医疗的概念很热很热，道路却很长很长。。。

文章出处：聊聊神经遗传吧
作者：朱海燕