MSI检测研究室｜子宫内膜癌
【2016-04-22】
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子宫内膜癌新分子分型
子宫内膜癌是常见的女性生殖系统肿瘤之一，每年有接近20万的新发病例，是导致死亡的第三位常见妇科恶性肿瘤(仅次于卵巢癌和宫颈癌)。临床上在不断完善基于分期、分级和组织学类型的临床病理学风险分级系统和基于基因的分子分型系统，以更好的评估临床复发风险和选择个体化治疗策略。上一期，小编为大家介绍了，MSI分型预后最好的胃癌分子分型，今天则大家整理了子宫内膜癌的分型方法，以及其对临床治疗的指导意义，提供对MSI检测更深一层了解。 |
二元论分型
传统的分类方法依据子宫内膜癌与雌激素的关系、组织病理学和流行病学等因素，把子宫内膜癌分成两型：I型：子宫内膜样癌，与雌激素相关，伴肥胖和代谢综合征，预后较好。
II型：非子宫内膜样癌，与雌激素无关，不伴肥胖和代谢综合征，预后较差。
虽然这两种分型具有不同的分子特征，但这种二分类方法存在一定局限性。大量证据表明，不仅I型和II型之间存在交叉，每一类型肿瘤内部也存在异质性，尤其对高级别的浆液性癌和子宫内膜样癌很难进行正确分型，而且不同病理学家判断的一致性差。
TCGA分型
癌症基因组图谱研究网络(TCGA)对373例子宫内膜癌进行了系统的基因组学和蛋白组学分析，其中包括低级别、高级别子宫内膜腺癌以及浆液性癌。根据基因组数据，将子宫内膜癌分为以下四种亚型。(1)POLE突变型：超突变型，预后最好
(2)微卫星不稳定型(MSI)：高突变型
(3)低拷贝型(CN-low)：子宫内膜样癌
(4)高拷贝型(CN-high)：主要为高度恶性浆液性癌，预后最差
Mutation spectra across endometrial carcinomas
进一步对浆液性癌、子宫内膜样癌，特别是低分化腺癌分析发现，94%(50/53)浆液性癌、62%(8/13)混合型癌为CN-H，另有12%的子宫内膜样癌为CN-H，包括24%G3、5%G1/2内膜样癌。提示子宫内膜样癌存在与传统组织学分类和细胞分级完全不同的亚群。该研究还发现，约占子宫内膜癌25%的高级别子宫内膜样癌，与浆液性癌有相同的分子表型，包括频繁的TP53突变和体细胞拷贝数的改变。这预示着基于基因的分类可改善对子宫内膜癌病人的管理，临床医生应考虑对拷贝数改变的子宫内膜样癌患者用化疗替代放疗。
该研究确定的分子分型补充了目前组织学分型的不足，可对女性恶性肿瘤的术后辅助治疗提供指导，也可为将来临床实验分层和靶向药物使用提供依据。
新分型方法
研究者根据TCGA数据库，研究出16种可能的替代模型，并用来自温哥华总医院152例子宫内膜癌患者的数据进行独立队列验证，对TCGA四种分子亚型进行重建，并绘制生存曲线，表现出显著差异。由此开发出一种更为经济适用的替代分型方法。
研究发现最优的替代模式是先进行MMR检测，如果肿瘤样本为MSI-H则为MMR IHC abn型，如果肿瘤样本为MSS则进行POLE突变检测，对于POLE野生型样本则进一步IHC检测p53。这种新的分型方法可成功地对TCGA分型方法队列中的子宫内膜癌患者进行分子分型，并将高拷贝型组预后差的假阴性情况降至最低。这种实用的分型方法有望成为指导子宫内膜癌临床个体化诊疗的常规项目。
Favoured pragmatic model for molecular classification of endometrial cancers
此次研究提供的分析数据表明，临床病理风险分组并不等同于分子亚型的分组结果。根据分级、分期和组织分型，约有50%的POLE亚型被确定为高风险组。这些患者将接受额外的治疗，但由于这类患者的预后很好，实际上并不需要这些治疗。
在以往子宫内膜癌的治疗中，临床病理风险分组通常要在子宫切除术后才能进行，这对做最后决策而言有点晚了。而分子分型可通过子宫内膜活检标本进行，在诊断初始阶段提供更有价值的信息。如果是一位年轻的POLE基因突变型患者，可能不需要立即进行手术，而是采用激素治疗方法即可控制病情。然而，如果一位患者DNA中被检测出含有异常错配修复且林奇综合征阳性，则应该鼓励接受手术治疗。
参考文献：
1. Cancer Genome Atlas Research Network. Nature. 2013 May 2;497(7447):67-73.
2. Talhouk A, et al. Br J Cancer. 2015 Jul 14;113(2):299-310.
目前检测MMR是否发生缺陷有两种方法：ICH法检测MLH1、MSH2、MSH6和PMS2这四个蛋白的表达情况，或者直接进行基因层面的检测，观察肿瘤组织的微卫星序列是否发生改变。阅微基因提供肿瘤细胞微卫星不稳定性(MSI)检测试剂盒和服务。
