心脑血管疾病是人类首要的死亡原因，其关键环节是血小板的激活，因此，抗血小板药物的应用成为预防及治疗此类疾病的重要手段。对于接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的冠心病患者，当前指南常规推荐双重抗血小板治疗，即小剂量阿司匹林与噻吩并吡啶类药物（如氯吡格雷）联用。然而，标准抗血小板治疗并不适用于所有病人，即使接受了常规剂量抗血小板药物的治疗，仍有约2％的患者发生急性、亚急性或晚期支架内血栓，导致急性心肌梗死，甚或猝死。临床将其称为“抗血小板药物抵抗”现象。包括“阿司匹林抵抗”及“氯吡格雷抵抗”。因此，如何科学、合理、恰当地应用抗血小板药物（尤其氯吡格雷），仍是目前冠心病研究领域内亟待探讨和解决的学术问题。

出现氯吡格雷抵抗的原因？

氯吡格雷口服后经过肠道吸收，约有85%经酯酶CES1水解成无活性的产物，经肠道排出，仅15%经过肝CYP450酶的两步代谢反应转化成活性产物。在活化过程中，第一步经CYP2C19、CYP1A2和CYP2B6催化代谢为2-氧-氯吡格雷（2-oxo clopidogrel），第二步经CYP2C19、CYP2B6、CYP2C9、CYP3A4、CYP3A5和PON1等催化生成活性硫醇代谢物。活性代谢物可选择性不可逆地与血小板表面ADP受体P2Y12结合，减少ADP结合位点，阻断ADP对腺苷环化酶的抑制作用，抑制血小板的聚集。最近发表在《新英格兰医学杂志》中的两篇文章都评价了CYP2C19的基因多态性对氯吡格雷作用的影响。多项研究表明携带CYP2C19功能丢失等位基因的患者相比野生型等位基因患者的血浆氯吡格雷活性代谢产物水平明显降低，抑制血小板聚集作用明显下降，不良心血管事件发生率明显升高。

2010年FDA就要求在氯吡格雷说明书上增加黑框警告，建议用药前进行CYP2C19基因型的检测，根据检测结果调整用药剂量，并提醒对于检测结果为氯吡格雷弱代谢患者减少用药剂量。

如何结合检验结果进行抗血小板的个体化治疗呢？

在氯吡格雷个体化用药指南解读[1]中，携带CYP2C19功能缺失等位基因的患者，有以下选择：

1 氯吡格雷双倍剂量

但有研究认为，双倍剂量可改善CYP2C19缺陷基因杂合型（携带一个缺陷基因）患者的血小板聚集率，但对于纯合型（携带两个缺陷基因）作用微弱。

2 换用其他药物

普拉格雷：氯吡格雷同类药物，超过80%被转化为活性代谢产物，活化过程不受CYP2C19影响，但出血风险高于氯吡格雷，且国内无药。 替格瑞洛：可直接与P2Y12受体结合，无需肝药酶代谢激活，但价格高于氯吡格雷，目前自费。

3 联合其他抗血小板药物

西洛他唑：抑制磷酸二酯酶活性，使血小板内cAMP浓度上升，抑制血小板聚集。GP IIb/IIIa受体括抗剂：阻断血小板活化、黏附、聚集的最后通路，作用强，静脉制剂，PCI术后短期应用。

综上所述，在使用氯吡格雷前务必检测下CYP2C19的基因型，从而选择合理的用药剂量，避免过量或不足，改善预后。阅微基因提供CYP2C19基因多态性检测，详情请戳阅读原文。

[1] 钟诗龙,韩雅玲,陈纪言等.氯吡格雷抗血小板治疗个体化用药基因型检测指南解读.中国实用内科杂志,2015,35(1);38-41