身体活到100岁，但灵魂呢？——揭秘阿尔兹海默症
【2019-06-14】
电视剧《都挺好》中的苏大强，在最后两集中的举动让人泪目：记忆力突然衰退，一转身就会忘记刚刚发生的事，重复之前说过的话、做过的事，什么都不记得了却还惦记着给“上初中的明玉”买参考资料。
戏剧虽然高于生活，但也终是源于生活，苏大强的行为是众多阿尔兹海默症(Alzheimer disease，AD)患者的真实写照，而阿尔兹海默症离我们并不是那么远。
患阿尔兹海默症的名人及披露的确诊年龄
· 美国里根总统，83岁；
· 英国撒切尔夫人，75岁；
· 光纤之父高锟，71岁
· 英国首相威尔逊，61岁
· 百年孤独作者加西亚·马尔克斯，--
在这个人人争取活到100岁的时代，我们可不希望身体还是好的，却失去了思维。虽然AD目前还没有公认有效的治愈手段，但是AD早期的相关干预护理却能有良好的效果。早诊断AD相关痴呆可以提高病人对早期治疗的参与度和自主权，并可降低医疗保健成本。
阿尔兹海默症发生率
根据 《World Alzheimer Report 2018》，全球老年失智症患者已超过5千万人，每3秒钟就有1个人被诊断为老年失智，而其中约2/3是阿尔兹海默症。在中国，社会老龄化日趋严重，阿尔兹海默患者据估计已超过600万。在先进国家，阿尔兹海默症甚至比癌症或艾滋病让人恐惧，然而，好消息是，随着社会对于心血管健康、营养和教育的重视，高收入国家阿尔兹海默症的发生率（非流行率）也开始有所降低。
阿尔兹海默症发现史
1901年11月25日，阿罗伊斯•阿尔兹海默(Alois Alzheimer)医生诊治了一位患者——51岁的老妇人奥古斯特•迪特(Auguste Deter)，她患有严重的记忆障碍、语言障碍、理解障碍，对时间与地点也毫无概念。
阿尔兹海默医生详细地记录了对她的第一次问诊，还给她拍了一张照片，这张照片后来也变成了神经病学中最著名的照片之一，而迪特也成为了第一个得到记载的老年痴呆症的病例。通过对迪特的观察，阿尔兹海默医生发现，虽然她表现出理解能力下降、迷惑、偏执、幻听等症状，但她最主要的症状还是记忆力的逐渐衰退。
阿尔兹海默的发现者—阿罗伊斯•阿尔兹海默医生(左)与其患者奥古斯特•迪特(右)
1906年，当迪特死后，阿尔兹海默医生对其进行尸检，惊奇地发现迪特脑切片有两个明显区别于正常人的特征：小粟粒灶（后来被命名为“淀粉样斑块”）和被着色很深的神经原纤维（现在被称为“神经纤维缠结”）。医生在一次科学会议上报告了迪特的病例并展示了 他的发现，这是人类对老年痴呆新亚型的首次描述。然而，与科学史上诸多卓越的研究一样，阿尔兹海默的这项发现在当时并没有得到广泛关注。
正常人和阿尔兹海默症患者对比图（图片来源：网络，侵删）
1910年，克雷佩林(Emil Kraepelin)教授将该疾病命名为“阿尔兹海默症”，然而医学界仍没有对这种严重影响生活质量的疾病投以更多的关注。直到1994年，美国前总统里根被确诊患上阿尔兹海默症，一直到里根总统病逝的10年期间，借助媒体，全世界的人都“目睹”了里根病情发展的全过程。阿尔兹海默症才开始得到全世界的重视。不过即使如此，神经科学家仍在呼吁我们对阿尔兹海默症投以更多的关注，毕竟相较于肿瘤研究所投入精力，神经退化性疾病的研究发表仅为肿瘤的十二分之一。
阿尔兹海默等同于老年健忘吗？
不是的。人到老年，健忘难免。但是健忘和痴呆是不一样的。不说生理学特征，光从行为上就能简单区分。北京协和医学院王虹峥教授也是阿尔兹海默防治协会副会长表示，区分老年健忘和痴呆的重点，在于“你要看他对所忘的事能否回忆的起来”。
“比如早上要出门，结果突然忘记钥匙放哪了。哦，对了，放在客厅桌上了。这就是健忘。”王虹峥教授说，“但早期痴呆疾病的患者，你即使提醒他，他也可能记不起来，似乎这件事从来没有发生过一样。”
其他包含认知能力的丧失，诸如分辨不清东西南北、找不到自家大门；自理能力下降；情绪较为淡漠和麻木；对记忆力下降的痛苦程度不如健忘者；以及病程进化更快速等。
阿尔兹海默症的分类
目前阿尔兹海默症根据发病因素，粗略分成家族性(FAD)与散发性(SAD),又依据发病年龄不同，分为早发型和晚发型。早发型多与遗传相关，晚发型可能与遗传相关也可能无关。
· 早发型阿尔兹海默症
约占总发病人数的5%，患者65岁前发病（一般在45~50岁之间，极少数在40岁左右），与遗传和生活方式都有关联。国外报道连续三代早发型常染色体显性AD患者的患病率为5.3/10万。目前明确的致病基因主要有 APP、PSEN1 和 PSEN2上的数百个突变，通常为常染色体显性。此外，患有唐氏综合症的患儿更易引发早显性阿尔兹海默症。
· 晚发型阿尔兹海默症
阿尔兹海默症最常见的类型，约占90%，多于65岁后发病，其中约有一半是85岁后发病。可能有也可能没有遗传性，著名的APOE ε4基因型是晚发型的重要影响因子。
阿尔兹海默症的风险因素
有些人认为老是不动脑会得“老年痴呆”，但开篇提到的名人都是在各自领域里的“劳模”，到老年时也患上了这种疾病；又有人认为文化程度越高越容易患阿尔兹海默症，事实并非如此，造成这个误区的原因大概是因为高智商人群相较于文化程度较低人群，对智力水平下降比较敏感。
1. 高龄
阿尔兹海默症的别名“老年痴呆症”便是由于其多发于中老年群体而得名。就流行率来看，排除FAD，65岁个体的发病率仅为1%~3%，但85岁或以上人群的发病率可升至35%左右。
2. 女性
在英美的阿尔兹海默症患者中，女性占比为2/3。可能与更年期后雌性激素分泌下降有关。
3. 遗传
约20％的患者有阳性家族史，直属亲属有很大的患病危险性。早发型家族性阿尔茨海默病患者的后代的发病率甚至超过50%。如前所述，第21、19、14和1号染色体上的APP、APOE、PSEN1和PSEN2 基因位点突变和多肽改变与阿尔兹海默症发病有关。
4. 其他因素
偶发性阿尔兹海默症的致病原因大部分未知，但目前了解到有如下风险因素。其中，血管性危险因素是痴呆症防治的热点之一。
· 高血压（在中年时期(40-60)增加罹患风险）；· 高同型半胱氨酸血症；· 糖尿病及相关代谢综合征；· 过高和过低的体重；· 吸烟；· 大脑创伤史和中风史；· 女性妊娠的总月数等。
阿尔兹海默症的保护性因素
研究表明，地中海饮食习惯（多植物、鱼、橄榄油和少红肉、鸡再加上微量饮红酒）对阿尔兹海默症有一定的预防效果，目前多数研究支持运动是神经系统的保护性因素之一，少数的研究发现没有影响，并提出了明确的基于动物模型的具体机制；脑力活动也被发现有保护性作用，具体包括学习、游戏和阅读。另外，受教育的年数和智力程度也与患病风险高度相关，受教育时间越长，智力越高，风险越小。
阿尔兹海默症的病因复杂，其发生为多种因素相互作用的结果。目前学界给出的预防性建议有保持大脑活跃，健康饮食，保证运动，监测并维持好血压、胆固醇、血糖以及体重水平，有一定社交，避免吸烟，适量饮酒，避免头部伤害。最重要的一点即是：早发现，早治疗。
离不开的APOE 基因检测
为什么每当说到阿尔兹海默易感基因检测，大家会一致看向APOE 呢？
APOE 是一种载脂蛋白，参与在脂蛋白的转化及代谢过程，在神经系统中主要担任运输脂类、修复神经元、维持突触-树突间连接等功能。其编码基因APOE 的多态性（ε2, ε3, ε4三种）是影响老化途径最重要的遗传学因素之一，迟发性的家族性AD与散发性AD发生的风险性均与APOE 亚型有依赖关系。统计显示，40~80%的阿尔兹海默患者至少携带一个APOE ε4等位基因，携带一个ε4等位基因会使人得阿尔兹海默症的几率增加2~3倍，一对染色体都携带增高至15倍，这是由于APOE4 亚型蛋白其运转脂质到神经胶质细胞的效率降低，导致神经胶质细胞的脂滴积累不足，隔绝过氧化脂质机制失效所致。偶发性阿尔兹海默症的另一个致病基因是TREM2，对致病几率的影响和APOE ε4差不多，但相对更罕见，目前TREM2 被怀疑与β类淀粉蛋白质的清除能力有关。
APOE ε4 基因型在中国人群中的占比约为7%。
APOE ε4等位基因与阿尔兹海默症发病关系，左图说明过氧化脂质机制(来源：L Liu 2017)，
右图显示ε4基因型携带者(红/蓝色分别表示1个/2个等位基因携带)从55岁之后记忆力减退加剧(Liu CC，2013)
APOE 基因多态性检测除了可以预测阿尔兹海默症发病的概率之外，还可以为血脂代谢及相关用药提供指导。引用一份 2013年美国伯克雷心脏实验室(Berkeley HeartLab Inc.)整理的APOE 不同基因型对应的饮食、用药建议及疾病风险。
APOE 不同基因型饮食用药建议与疾病风险 (Berkeley HeartLab Inc, 2013)
最佳防范方法——基因检测+早筛
虽然各大药厂的阿尔兹海默症药物研发几乎都以失败告终，但是我们仍有理由相信，随着“基因药物”的成熟，终有药物能达到终点。此外，由于早期治疗对患者疾病进展的效用很高，因此早期筛查是阿尔兹海默症的重点发展方向，除了标准认知测试外，包含Aβ淀粉样蛋白血检、VR导航测试等新方法都在开发中。了解自己的基因风险并加强关注，让身体和灵魂都能成功活到100岁！
阿尔兹海默相关影视作品：
· 《依然爱丽丝》(Still Alice)，美国 2014—早发型阿尔兹海默· 《明日的记忆》(明日の記憶)，日本，2006—早发型阿尔兹海默· 《女人，四十》(Summer Snow)，中国香港，1995· 《记我的母亲》(Chronicle Of My Mother)，日本，2012· 《铁娘子：坚固柔情》(The Iron Lady)，英国，2012· 《脑海中的橡皮擦》(Eraser in my head)，韩国，2004
参考文献：
1、Burns A, Iliffe S (5 February 2009). "Alzheimer's disease". The BMJ. 338: b158
2、Liu CC, et. al., 2013. Apolipoprotein E and Alzheimer disease: risk, mechanisms and therapy. Nature Review Neurology,
DOI: 10.1038/nrneurol.2012.263
3、Jonsson, T et. al., 2013. Variant of TREM2 associated with the risk of Alzheimer's disease. NEJM,
DOI: 10.1056/NEJMoa1211103
4、Reitz, C. et. al., 2014. Alzheimer disease: epidemiology, diagnostic criteria, risk factors and biomarkers. Biochem Pharmacol.
DOI: 10.1016/j.bcp.2013.12.024
5、L Liu et. al., 2017, The Glia-Neuron Lactate Shuttle and Elevated ROS Promote Lipid Synthesis in Neurons and Lipid Droplet Accumulation in Glia via APOE/D. Cell Metabolism,
DOI: 10.1016/j.cmet.2017.08.024
6、阿尔兹海默病防治协会网 www.caad.org.cn
7、World Alzheimer Report 2018
