从一例“早更少女”案例，看脆性x检测的重要性
【2020-05-09】
“早更少女”
据Dorothy A. Fink等人[1]报道的一位来自美国国立卫生研究院(NIH)的20岁脆性X相关早发性卵巢功能不全(FXPOI)的年轻女性案例：
病史：患者11岁时发生初潮，但从未经历正常的月经周期，16~18岁月经稀发，17~18岁开始出现潮热、盗汗等类更年期症状，并患有情绪障碍。期间曾接受内分泌、精神、心理等复杂的治疗，并曾被提示可能患有库欣综合征（由多种原因引起的肾上腺皮质长期分泌过多糖皮质激素所产生的临床症候群）。
家族史：4岁时级联遗传检测发现该患者有FMR1基因前突变(CGG重复为100~110 )。她的哥哥在9岁时经基因检测发现患有脆性X综合征(FXS)。她的母亲及姨妈均携带FMR1突变，并且更年期提前。
诊断：患者于20岁时（2006年）就诊于NIH临床中心，经阴道超声检查符合早发性卵巢功能不全(Premature Ovarian Insufficiency，即POI)，血清促性腺激素处于绝经期（FSH水平46U/L），血清雌二醇也在绝经期范围(23.3pg/ml)。经NIH诊断为脆性X相关性卵巢功能不全出院。
治疗：激素补充治疗，焦虑和抑郁得到缓解。
随访：患者在接受激素补充治疗期间，婚后在没有其他医疗干预的情况下怀孕三次，第一次（26岁）由于产前诊断基因检测显示胎儿的FMR1为全突变，后终止妊娠。后又分别于27岁和30岁怀孕了两次，生了两个健康的女孩。
患者虽然早就诊断为FRM1突变携带者并且有POI家族史，但是在明确FXPOI前经历了5年诊断前的治疗史。那么接下来我们就一一了解下什么是POI及FXPOI，及其明确诊断的重要意义。
早发性卵巢功能不全(POI)
近年来，不孕不育正呈年轻化趋势并逐年递增，最近的一项流行病学研究显示，在中国育龄夫妇中，不孕症的患病率为25％[2]。POI是女性不孕的重要原因之一。
POI是指女性在40岁以前出现卵巢功能减退，主要表现为月经异常（闭经、月经稀发或频发）、促性腺激素水平升高(FSH>25 U/L)、雌激素水平波动性下降。女性40岁、35岁和30岁以下POI的发生率分别约为1%、4‰和1‰。
POI是一种谱系障碍，根据生育能力、月经周期及血清FSH水平，POI可分为以下三个进行性阶段[3]：
POI常见原因包括遗传因素、医源性因素、免疫因素和环境因素等，但是目前半数以上的POI患者病因不明确，称为特发性POI。遗传因素占POI病因的20%~25%，包括染色体异常和基因变异[4]。FMR1基因突变是POI的最常见遗传形式，即FXPOI。
脆性X相关性卵巢功能不全(FXPOI)
位于X染色体上的FMR1基因5'非编码区(UTR)中包含高度多态的CGG重复序列，在世代遗传过程中可能会发生异常扩增。正常人中含有少于45个CGG重复，前突变携带者有55~200个CGG重复，FMR1 mRNA转录增加，蛋白产物FMRP减少。mRNA的功能毒性被认为有助于前突变相关的FXPOI及脆性X相关的震颤与共济失调综合征(FXTAS)的临床表型[5]。并且这些异常重复等位基因在传递给下一代时具有不稳定性，有扩大到大于200个重复即完全突变的风险，将导致FMR1基因的异常甲基化，FMRP蛋白缺失，表现出FXS的临床表型，是导致智力残疾和自闭症的最常见的单基因原因。
在美国FMR1基因前突变女性的人群携带率约为1/250，高飞团队[6]对中国10145名育龄女性（参加者未报道过POI或反复流产史）进行FMR1突变携带者筛查，结果表明中间型(CGG:45～54)、前突变及全突变的携带率分别为1/130、1/634和1/5072。
约20%的前突变女性发生POI，平均而言，所有携带前突变的女性比没有前突变的女性更年期提前约5年。在家族性POI病例中，前突变者约占11%~21%，在散发性POI病例中，前突变者约占3%~7%
Sullivan等人[7]及Allen等人[8]的研究发现CGG重复数与绝经年龄呈非线性关系，POI的最高风险和最早绝经年龄出现于CGG在80~99的重复频率。
按重复大小分组的年龄特异性POF患病率
基于429个FMR1前突变携带者和517个非携带者数据
FXPOI的诊断管理办法
FXPOI最直接的后果是生育能力显著降低或者不孕，目前尚无有效的方法恢复POI女性的生殖功能。在POI的初期由于偶发排卵，约有5%~10％的女性会自然受孕，但自然流产率和胎儿畸形率增加。Hipp等人[9]的研究指出，FXPOI的自然受孕率为12.6％。
对POI患者进行病因确诊是非常关键的。因为FMR1前突变携带者除了有患FXPOI的风险，还可能将全突变遗传给后代，遗传风险与携带者突变重复大小正相关。另外还有可能在晚年发展成FXTAS。所以，对FXPOI女性进行产前诊断和遗传咨询是非常重要的。
FMR1前突变的女性可以选择以下三种生育方式：
■ 体外受精和胚胎植入前遗传学检测(IVF-PGT-M)
■ 妊娠期间进行产前诊断
■ 使用供体卵母细胞
同时，随着生育延迟，及时识别FMR1突变携带的女性，尽早发现发展为POI的风险，有助于提前进行生育规划或者选择保留生育的方法。
■ ACOG建议，对于女性在40岁之前患有不明原因的POI或FSH水平升高，均建议进行脆性X突变携带者筛查，以确定是否患有FMR1突变，并提供后续的遗传咨询。
■ ACMG建议对与FSH水平升高有关的生殖或生育问题的妇女进行脆性X基因检测，尤其是有卵巢早衰、脆性X综合征或未被诊断的智力低下家族史患者。
值得注意的是，脆性X基因检测针对妇科有生殖问题女性的病因排查是其应用领域的一部分。现NIPT已经在全球范围内广泛应用于产前筛查的常规检测中，用于唐氏综合征（DS）的筛查，而FXS是一种发病率仅次于DS的遗传性智力低下综合征，脆性X突变携带者的产前筛查已经越发受到人们的重视，终将在国内普及。
参考文献
1.Zhou Z ,et al. (2017). Epidemiology of infertility in China: a population-based study. Bjog An International Journal of Obstetrics & Gynaecology.
DOI:10.1111/1471-0528.14966
2.Barasoain M,et al. (2016). Study of the Genetic Etiology of Primary Ovarian Insufficiency: FMR1 Gene. Genes.
DOI:10.3390/genes7120123
3.早发性卵巢功能不全的临床诊疗中国专家共识[J]. 中华妇产科杂志, 2017.
DOI:10.3760/cma.j.issn.0529-567x.2017.09.001
4.Willemsen R,et al. (2011). CGG repeat in the FMR1 gene:Size matters. Clin.Genet.
DOI: 10.1111/j.1399-0004.2011.01723.x
5.Fei Gao,et al. (2020). Development of Chinese genetic reference panel for Fragile X Syndrome and its application to the screen of 10,000 Chinese pregnant women and women planning pregnancy.
DOI:10.1002/mgg3.1236
6.A.K. Sullivan,et al. (2005). Association of FMR1 repeat size with ovarian dysfunction, Human Reproduction.
DOI:10.1093/humrep/deh635
7.E.G. Allen,et al. (2007). Examination of reproductive aging milestones among women who carry the FMR1premutation. Human Reproduction.
DOI:10.1093/humrep/dem148
8.Fink DA, et al. (2018). Fragile X Associated Primary Ovarian Insufficiency (FXPOI): Case Report and Literature Review. Front Genet.
DOI:10.3389/fgene.2018.00529
9.Hipp HS,et al. (2016). Reproductive and gynecologic care of women with fragile X primary ovarian insufficiency (FXPOI). Menopause.
DOI:10.1097/GME.0000000000000658
