ASCO重磅！免疫治疗在dMMR局部晚期直肠癌治疗中获得重大突破
【2022-06-10】
ASCO2022年会上对于dMMR 局部晚期直肠癌的PD-1新辅助治疗获得重大突破。来自美国纪念斯隆凯特癌症中心（MSKCC）的Andrea Cercek博士分享了一项PD-1抗体新辅助治疗局部晚期、错配修复基因缺失（dMMR）直肠癌II期临床试验结果[1]，14例患者全部获得临床完全缓解，这些患者全部免除了后续的放化疗及手术治疗。该研究结果同步在线发表于《新英格兰医学杂志》，NEJM同期评论，该研究将改善直肠癌的治疗方式。
自1993年科研人员首次在结直肠癌中发现了MSI-H这种现象后，MSI在林奇综合征筛查、II期结直肠癌预后及化疗方案选择方面发挥重要的临床作用[2]。直到2015年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布的一项临床II期研究（KEYNOTE-016），高微卫星不稳定性或错配修复基因缺陷型（MSI-H/dMMR）肠癌队列ORR为40%、非MSI-H/pMMR肠癌队列0%，从此拉开了dMMR/MSI-H结直肠癌免疫治疗的序幕[3]。随后2020年、2021年FDA/NMPA分别批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗用于转移性或不可切除MSI-H/dMMR结直肠癌患者的一线治疗[4]。PD-1免疫治疗从结直肠癌的末线治疗到一线治疗的获批，奠定了免疫治疗在MSI-H/dMMR转移性结直肠癌中的重要地位。
医学的脚步从不停歇，2022年ASCO年会上来自美国纪念斯隆凯特癌症中心（MSKCC）的Andrea Cercek博士分享的一项研究又给我们带来了更大的惊喜，这一研究将可能改善局部晚期直肠癌的治疗方式。
该研究是一项前瞻性、II期临床试验，拟纳入30例dMMR的II-Ⅲ期的直肠癌患者，计划将PD-1抗体多塔利单抗（dostarlimab）单药治疗（每三周1次，持续6个月）用于dMMR II-III期直肠腺癌患者，然后接受标准的同步放化疗和手术。完成dostarlimab治疗后达到临床完全缓解的患者不再接受化放疗和手术。主要终点：（1）完成dostarlimab免疫治疗后12个月时持续临床完全缓解率（cCR）或完成dostarlimab免疫治疗（接受或不接受放化疗）后病理学完全缓解率（pCR），（2）接受dostarlimab新辅助治疗（接受或不接受化放疗）后总体缓解（ORR）[1]。截至ASCO年会数据总共18例患者入组，其中前14例患者（包括NEJM投稿的12例）完成了6个月的全程dostarlimab免疫新辅助治疗，中位随访12个月。这14位患者均接受了直肠指检、直肠磁共振、PET-CT及肠镜活检评估，结果显示所有患者全部获得cCR。无患者接受放化疗或手术治疗，随访期间（6~25个月）无进展或复发病例报告。没有3级或3级以上不良事件的报道[5]。研究结果显示错配修复缺陷、局部进展期直肠癌对单药PD-1免疫抑制剂高度敏感。需要更长的随访时间来评估反应的持续时间。
几十年来，非转移性直肠癌的治愈率一直在提高。目前对于局部晚期直肠癌（LARC），术前新辅助化疗/放疗（nCRT）加全直肠系膜切除（TME）和术后辅助化疗的三联疗法已成为标准治疗方案，这种综合治疗虽显著降低了LARC患者的局部复发率，3年无病生存率可以达到77%[6]。但是这种治疗方法是折磨人的，并可能导致大量的长期后遗症，包括神经病变、不孕不育、肠道和性功能障碍。
目前LARC术前治疗最受关注的两个话题：如何提高疗效，如何注重器官功能保全。直肠癌中大约有5%~10%的MSI-H/dMMR患者，该研究显示PD-1免疫治疗有望治愈这部分患者，并免除放化疗，甚至手术，将有望改写直肠癌治疗史。
MMR或MSI检测已被 NCCN指南等多个指南推荐所有新诊断结直肠癌患者的常规检测项目，用于林奇综合征筛查、预后预测及化疗方案选择、免疫治疗指导。期待本项研究成果在不久的将来为所有新诊断结直肠癌患者进行MMR或MSI检测增添助力。
参考文献：
[1] Cercek A, et al . PD-1 Blockade in Mismatch Repair-Deficient, Locally Advanced Rectal Cancer. N Engl J Med. 2022 Jun 5. doi: 10.1056/NEJMoa2201445. Epub ahead of print. PMID: 35660797.
[2] 结直肠癌NCCN 2022 v1 指南
[3] Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30. PMID: 26028255; PMCID: PMC4481136.
[4] André T,et al. Pembrolizumab in Microsatellite-Instability-High Advanced Colorectal Cancer. N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2207-2218. doi: 10.1056/NEJMoa2017699. PMID: 33264544.
[5] Cercek A. Single agent PD-1 blockade as curative-intent treatment in mismatch repair deficient locally advanced rectal cancer. 2022 ASCO Annual Meeting. LBA5. https://meetings.asco.org/2022-asco-annual meeting/14460?presentation=213776#213776.
[6] Bahadoer RR, et al. Short-course radiotherapy followed by chemotherapy before total mesorectal excision (TME) versus preoperative chemoradiotherapy, TME, and optional adjuvant chemotherapy in locally advanced rectal cancer (RAPIDO): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2021 Jan;22(1):29-42. doi: 10.1016/S1470-2045(20)30555-6. Epub 2020 Dec 7. Erratum in: Lancet Oncol. 2021 Feb;22(2):e42. PMID: 33301740.
