最漫长的告别——阿尔茨海默病
【2021-09-23】
每个人都将老去。无论是战功赫赫的将军，还是风流儒雅的文人，都抵挡不住岁月的痕迹。时光飞逝，容颜逐渐老去，记忆也逐渐模糊，将军忘记了战场拼杀的荣光，文人忘记了风花雪月的浪漫，直到他们忘记了回家的路，忘记了朋友、朋友……每个人都在向自己的过去告别。
阿尔茨海默病被形容为最漫长的告别，在长达10年以上的病程中，患者缓慢的失去记忆和认知能力，一点一点地向过去、向亲人、向身边的一切告别。
每3秒，世界就多了一位痴呆患者
阿尔茨海默病，俗称老年痴呆，是最常见的老年神经系统疾病，其主要表现为记忆力下降，认知衰退等。每年的9月21日是世界阿尔茨海默病日。
2019年发表于The Lancet Neurology的一项研究显示，全球痴呆患者总数约4380万，其中女性占比超过60%。根据痴呆的发病率数据计算，平均每3秒，世界上就新增一位痴呆患者。同时痴呆已经超过肿瘤，成为全球第5大死因。
宣武医院贾建平教授团队的流行病学调查显示，我国痴呆患者超过1000万，其中60岁以上痴呆患病率高达5.3%，农村是城市的1.38倍，女性是男性的1.65倍。
年龄是阿尔茨海默病最大的风险因素，2017年统计发现，在阿尔茨海默病患者中，65岁以下患者仅占4%，而75岁以上患者占比超过80%。荟萃研究结果显示，60岁以后阿尔茨海默病的发病率每10年增加一倍。
随着年龄增长阿尔茨海默病的发病率快速增加
痴呆，全家幸福生活的“杀手”
阿尔茨海默病是逐步发展的疾病，早期主要表现为健忘和迷路等，逐步发展为重度的健忘、性格变化、沟通困难、视觉困难、孤僻和偏执等，到了晚期，患者甚至会出现运动障碍，几乎完全依赖他人照顾。
阿尔茨海默病无法治愈，患者需要终生治疗和专人照顾，不仅患者的生活质量很低，还给家庭带来巨大的经济负担和心理负担。
根据美国阿尔茨海默病协会报告，2019年有超过1600万家庭成员和其他护理人员，为痴呆痴呆患者提供了约186亿小时的护理。2015年，全球痴呆症社会总成本据估计为8180亿美元，相当于全球国内生产总值的1.1%。宣武医院的研究显示，我国每位痴呆患者每年的护理总费用超过2万美元，全国每年因痴呆造成的社会经济负担高达1680亿美元。
治疗痴呆，曙光初现
阿尔茨海默病的发病机理不清，病理主要表现为β淀粉样蛋白（Aβ）沉积、神经纤维缠结、神经炎症及神经元的丧失。
由于机理不清，阿尔茨海默病缺乏特别有效的治疗药物。临床上常用的治疗药物包括多奈哌齐、卡巴拉汀和、加兰他敏和美金刚，这些药物只能在一定程度上改善患者症状，无法延缓疾病的进展。
大量研究显示，过量Aβ蛋白的产生和沉积、Tau蛋白的过度磷酸化在发病过程中起着核心作用。因此针对Aβ和Tau这两大理论基础，在过去的20多年里，制药行业相继投入数千亿美元研发新的阿尔茨海默病治疗药物。然而截至目前，已有320多个候选药物临床试验失败，失败率超过99%。与之相对应，全球新药的成功率接近10%。
由于阿尔茨海默病药物研发的高投入和高失败率，成为制药行业新药研发的黑洞，尤其是2016年礼来Solanezumab和2019年罗氏Crenezumab的相继失败，严重打击了制药行业的信心。
2021年6月7日，美国食品药品监督管理局（FDA）通过加速批准途径批准Biogen和卫材联合研发的Aducanumab用于治疗阿尔茨海默病患者。这是2003年美金刚上市以来第一个获批的阿尔茨海默病药物，也是第一个直接靶向Aβ蛋白的药物。从Aducanumab的临床试验结果来看，其可以有效减少β-淀粉样斑块，并在一定程度上延缓疾病进展。
虽然Aducanumab的获批上市存在巨大争议，但其获批仍是人类与阿尔茨海默病近两百年斗争中的里程碑事件，预示着阿尔茨海默病治疗领域新时代的到来。
除了药物外，还有其他类型的疗法在探索中，例如2016年华裔科学家蔡立慧教授发现40Hz的光刺激可以刺激阿尔兹海默症小鼠的γ脑电波，减少大脑中的β淀粉样蛋白。2021年阿尔茨海默病协会国际会议上，该疗法发布了在治疗轻中度AD患者的II期临床试验结果，数据表明，患者的脑萎缩显著减少，睡眠、记忆和认知均有所改善。
提早预防，早期干预
阿尔茨海默病缺少精确诊断的生物标志物，误诊率可达1/3。今年阿尔茨海默病日的主题是“Know Dementia, Know Alzheimer’s”。然而《2021年世界阿尔茨海默病报告》显示全球 5500 万痴呆患者中有75%未被确诊，在中低收入 (LMIC) 国家这一数字高达 90%。
随着临床研究的不断进展，越来越多的分子标志物发现可以用于诊断阿尔茨海默病，包括ApoE基因和Aβ40、Aβ42、p-Tau181/217、NFL等蛋白指标，可以通过脑脊液或PET-CT进行检测。由于脑脊液极难获得，PET-CT成本高昂，一系列基于血液分子标志物的检测方法正在研发中，并取得了巨大的进展，比如单分子免疫、质谱法等。
阿尔茨海默病早期起病隐匿，但神经元已逐渐遭受损害。因此一方面需要注意阿尔茨海默病的高风险因素，提早预防；另一方面需要关注疾病症状，早期发现，早期干预。
除了年龄外，性别、遗传、家族史、心血管指标、糖尿病等也是阿尔茨海默病的风险因素。APOE Ε4等位基因携带者、有一级亲属罹患阿尔茨海默病的人群，都是阿尔茨海默病的高风险人群。
高血压、高血脂、2型糖尿病、吸烟饮酒、不健康饮食等均会显著增加阿尔茨海默病的发病风险。因此在中年阶段需要控制血压、血脂、血糖等高风险因素，戒烟戒酒，健康膳食；老年阶段则要多参加益智类和社交活动，多进行跳舞、打太极、游泳等体育锻炼。
当老人出现记忆力减退、语言障碍、性情大变等症状，则要小心可能是阿尔茨海默病的早期症状，需要尽快带老人到神经内科或记忆门诊进行检查，在医生的指导下对疾病进行早期干预治疗。
参考文献
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